Segnalazioni

In questo numero, la rubrica Segnalazioni si concentra sulle difficoltà metodologiche che investono la valutazione economica delle terapie avanzate e dei farmaci orfani, nell’ottica della loro introduzione nell’agenda dei sistemi sanitari pubblici e dei pagatori privati. La scelta del tema è legata all’arrivo imminente sul mercato di tecnologie promettenti, ma complesse in termini di sostenibilità e valutazione completa del valore. Le evidenze raccolte riconoscono all’unanimità la necessità di derogare al tradizionale impianto dell’Health technology assessment (Hta) per tener conto delle specificità di queste nuove opportunità di cura sempre più personalizzate, a patto che tale deroga avvenga nell’ambito di nuovi standard rigorosi e condivisi.

Challenges for economic evaluations of advanced therapy medicinal products: a systematic review

Olry de Labry-Lima A, Ponce-Polo A,
García-Mochón L et al

Value Health 2023; 26 (1):1 38-150

Questo articolo riporta una revisione sistematica della letteratura sulle sfide insite nelle valutazioni economiche dei medicinali di terapia avanzata (Atmp), ovvero farmaci basati su geni, tessuti o cellule per malattie croniche, degenerative e talvolta letali. La ricerca esplora 46 studi economici pubblicati tra il 2005 e il 2020, suddivisi tra terapie cellulari (Ctmp), terapie geniche (Gtmp) e prodotti ingegnerizzati tessutali (Tep), analizzando costi, efficacia, metodologie modellistiche, fonti di dati e rischi di bias. Gli Atmp rappresentano un segmento innovativo che mira a condizioni spesso rare e gravi, talvolta con intenti curativi; altre applicazioni sono rivolte a patologie più diffuse come il danno cartilagineo o l’incontinenza urinaria. Negli studi analizzati, circa 39 erano valutazioni di costo-utilità, 5 di costo-efficacia e 2 solo di costi. Solo una minoranza di terapie ha mostrato sia una sostanziale innovazione clinica sia una potenziale riduzione dei costi rispetto agli standard di cura; in altri casi, i benefici sono molto elevati ma accompagnati da costi straordinari, e molte valutazioni risultano influenzate da ipotesi sul prezzo, spesso confidenziali.

L’articolo evidenzia diversi aspetti problematici: la dimensione ridotta dei trial (frequente nelle malattie rare), l’uso di studi non randomizzati, l’insufficienza dei dati sulla qualità di vita, l’incertezza sull’effetto a lungo termine, la sensibilità dei modelli economici alle ipotesi. Negli studi sponsorizzati dall’industria emergono spesso stime più favorevoli rispetto alle analisi indipendenti, suggerendo la necessità di una revisione critica dei dossier presentati per Hta.

L’adozione degli Atmp da parte dei sistemi sanitari presenta sfide significative. Regolatori e payer hanno mostrato flessibilità nell’accettare piccoli studi e dati non convenzionali per le approvazioni in aree di grande bisogno clinico, talvolta utilizzando accordi di rimborso innovativi basati sugli esiti. Tuttavia, la variabilità dei prezzi tra paesi, la scarsa trasparenza su criteri e requisiti Hta e la frammentazione dei registri post-marketing rendono difficile la valutazione uniforme del valore e la gestione dell’incertezza. Gli autori raccomandano maggiore coerenza nelle procedure Hta, l’allineamento degli studi clinici alle richieste delle agenzie di valutazione, la raccolta di dati sulla qualità di vita generici e la compatibilità dei registri di dati tra operatori e paesi, specialmente per patologie rare.

Il lavoro propone quindi di mantenere la routine degli standard Hta per gli Atmp salvo casi eccezionali, sottolineando il pericolo di affidarsi senza un’adeguata revisione critica alle analisi economiche a sostegno della rimborsabilità. La trasparenza nelle autorizzazioni in modalità hospital exemption e il coinvolgimento di tutti i portatori di interesse sono fondamentali per garantire decisioni informate e tutelare la sostenibilità dei sistemi sanitari di fronte all’espansione di terapie ad altissimo costo.

A systematic review on the appropriate discounting rates for the economic evaluation of gene therapies: whether a specific approach is justified to tackle the challenges?

Qiu T, Aballéa S, Pochopien´ M et al

Int J Technol Assess Health Care 2024; 40 (1): e23

Questa revisione sistematica della letteratura è centrata sulla scelta dei tassi di sconto nelle valutazioni economiche delle terapie geniche, tema particolarmente cruciale per le politiche sanitarie, dato che queste tecnologie, pur comportando costi iniziali elevati, promettono benefici clinici duraturi e spesso potenzialmente vitali. Gli autori analizzano 47 studi economici internazionali, concentrandosi sull’impatto metodologico del tasso di sconto sui risultati di costo-efficacia (Icer), e discutono se sia necessario adottare approcci differenziati rispetto ai farmaci convenzionali.

Secondo la revisione, il tasso di sconto utilizzato per attualizzare costi e benefici futuri si conferma come uno dei parametri più influenti nella determinazione dell’Icer nelle valutazioni di terapie geniche; una riduzione del tasso di sconto migliora marcatamente la convenienza economica dell’intervento, mentre un incremento può precluderne la rimborsabilità. La sensibilità dei risultati ai tassi di sconto risulta particolarmente accentuata per i benefici clinici (Qaly), mentre il costo, essendo spesso sostenuto all’inizio, ne risente meno. Per esempio, in alcuni casi il semplice passaggio dal tasso standard (3-5%) a uno più favorevole (1-1,5%) può essere determinante per l’accettazione da parte dei payer.

Tuttavia la letteratura non giustifica l’adozione di regole di sconto speciali per le terapie geniche. Le linee guida nazionali raccomandano quasi ovunque tassi uguali per costi ed effetti, con rare eccezioni (Paesi Bassi e Belgio, dove si applica un tasso più basso sulla base degli effetti sulla salute). Per il Regno Unito, il National institute for health and care excellence (Nice) ha adottato eccezionalmente un tasso ridotto, ma il processo è stato criticato per criteri poco trasparenti e incoerenti. Il rischio è quello di introdurre iniquità tra tecnologie innovative a vantaggio delle terapie geniche rispetto ad altri trattamenti a beneficio protratto.

Il lavoro segnala l’assenza di evidenze solide che giustifichino deroghe alle procedure di sconto standard per le valutazioni delle terapie geniche, sottolineando la necessità di maggiori dati empirici su come varia la preferenza sociale per benefici attesi a lungo termine. Modificare il tasso di sconto potrebbe avere impatti profondi sulla sostenibilità economica del sistema sanitario, poiché faciliterebbe l’accesso a tecnologie estremamente costose, spesso tramite vie di rimborso già agevolate dagli special pathway (per esempio, programmi Hst nel Regno Unito). Gli autori richiamano l’attenzione sulla coerenza delle procedure, sulla trasparenza nei criteri di rimborso e sulla necessità di integrare l’analisi metodologica con il vincolo di budget imposto ai decisori pubblici.

Issues, challenges and opportunities for economic evaluations of orphan drugs in rare diseases: an umbrella review

Grand TS, Ren S, Hall J et al

Pharmacoeconomics 2024; 42 (6): 619-631

Questo articolo espone le sfide e le opportunità delle valutazioni economiche dei farmaci orfani per malattie rare, ambito di crescente importanza per le politiche sanitarie a causa della proliferazione di designazioni orfane e dei costi elevati associati. L’analisi sistematizza i principali ostacoli evidenziati nella letteratura scientifica internazionale e offre raccomandazioni pratiche per una maggiore sostenibilità negli approcci di valutazione.

Il lavoro include 36 revisioni sistematiche scelte su oltre 280 pubblicazioni, coprendo vari aspetti delle evidenze disponibili per i parametri clinici ed economici (efficacia, costi, qualità di vita, storia naturale della malattia). Spicca la carenza strutturale di dati attendibili, legata ai piccoli numeri coinvolti, alla scarsità di studi randomizzati e all’utilizzo diffuso di endpoint surrogati o osservazionali. Mancano spesso anche dati sulla qualità di vita e sui costi indiretti, mentre la trasferibilità dei risultati tra contesti nazionali è ostacolata da differenze di prezzi, linee guida e modalità di Hta.

Le analisi di costo-efficacia e di impatto sul budget risultano poche (raramente di alta qualità), caratterizzate dall’uso di numerose ipotesi in termini di efficacia, costi e popolazioni eleggibili, e colpite da diversi bias. Molti studi sono modelli esplorativi e richiedono frequenti aggiornamenti per tenere conto di dati generati post-marketing.

Gli autori consigliano di puntare su modelli di valutazione flessibili e trasparenti, da aggiornare sistematicamente all’arrivo di nuove evidenze, privilegiando approcci quantitativi rigorosi (analisi di valore dell’informazione) e coinvolgendo i registri e le associazioni pazienti. Si raccomanda di esplicitare sempre la fonte e la qualità dei dati inseriti nei modelli, di adottare tecniche di validazione come Delphi o il confronto indiretto, e di non trascurare aspetti come il carico sui caregiver. Tra le opportunità rilevanti emerge l’uso di accordi risk-sharing e managed entry agreements per condividere il rischio tra produttori e sistemi sanitari.

Il dibattito riguarda la coerenza e la trasparenza dei framework di valutazione del valore: le soglie, i criteri e i pesi adottati per i farmaci orfani variano molto tra paesi e risultano spesso poco trasferibili. Metodi innovativi come l’analisi decisionale a criteri multipli (Mcda) sono emergenti e permettono di integrare parametri sociosanitari e incentrati sul paziente nei processi decisionali, ma necessitano di ulteriore affinamento.

Managing the challenges of paying for gene therapy: strategies for market action and policy reform in the United States

Phares S, Trusheim M, Emond SK et al

J Comp Eff Res 2024; 13 (12): e240118

Questo articolo affronta le sfide legate alla sostenibilità economica delle terapie geniche negli Usa, offrendo una panoramica delle strategie innovative di pricing, pagamento e riforme politiche volte a bilanciare accessibilità e incentivi all’innovazione. La crescente approvazione di terapie geniche, con impatti finanziari significativi per pagatori pubblici e privati, impone la necessità di ripensare strumenti e strategie per garantire l’accesso a trattamenti potenzialmente curativi senza minare la stabilità dei sistemi sanitari.

Gli autori identificano tre sfide interconnesse: la definizione di un prezzo ‘equo’ per le terapie geniche (spesso oltre i 3 milioni di dollari per somministrazione negli Usa), la gestione dell’incertezza clinica sulla durata dei benefici e la mitigazione dell’impatto sul bilancio di pagatori piccoli e grandi, compresi i programmi federali e le assicurazioni professionali. L’incertezza sull’efficacia a lungo termine, dovuta a limitazioni dei dati disponibili, e il rischio di ‘shock finanziario’ rappresentano due ostacoli chiave che frenano la diffusione delle terapie su larga scala.

L’articolo recensisce una rosa di modelli e politiche, evidenziando pro e contro: 1. definizione di un prezzo basato sul valore, con soglie adattate all’incertezza clinica e scenari conservativi sulla durata dei benefici; 2. inclusione di priorità etiche (gravità, equità, bisogni pediatrici) nella determinazione del prezzo, come nelle esperienze di Hta in Europa; 3. condivisione dei risparmi futuri tra sistema sanitario e produttore per le terapie a somministrazione singola, riducendo il prezzo rispetto ai costi standard; 4. programmi di pagamenti basati sul valore: ribassi, piani dilazionati, pagamenti rateali collegati ai risultati.

Ciascun modello presenta vantaggi e limiti in termini di complessità amministrativa, rischio di volatilità di premi, impatti sulla regolazione Medicaid e difficoltà nel monitoraggio degli esiti. Pertanto, gli autori suggeriscono una serie di riforme per abilitare la diffusione dei nuovi modelli: chiarimenti regolatori sulle norme, adattamenti nelle regole per obbligare la copertura delle terapie geniche nei piani self-insured, centralizzazione e pooling dei rischi mediante introduzione di sistemi di adattamento al rischio. Inoltre, si richiama la necessità di dati trasparenti, di innovazione nelle infrastrutture per il tracciamento dei risultati, e dello sviluppo di prodotti assicurativi multi-annualità specifici per le terapie geniche.

Challenges in value assessment for one-time gene therapies for inherited retinal diseases: are we turning a blind eye?

Hitch J, Denee T, Brassel S et al

Value Health 2025; 28 (1): 116-124

L’articolo esamina le difficoltà metodologiche e valutative legate alla valutazione delle terapie geniche una tantum per le distrofie retiniche ereditarie, con un focus particolare sulla retinite pigmentosa legata al cromosoma X, una malattia rara esemplificativa delle criticità dell’Hta in questo settore. Sono due gli aspetti su cui si concentra il lavoro: la capacità degli attuali quadri valutativi di riconoscere i benefici extra-sanitari di queste terapie e l’impatto delle modalità di attualizzazione (sconto applicato ai benefici futuri) sull’esito delle analisi di costo-efficacia.

Gli autori sottolineano che una parte molto rilevante del valore prodotto da una terapia genica per la retinite pigmentosa X deriva da elementi spesso trascurati nei processi di valutazione, come l’impatto sulla produttività del paziente, gli effetti positivi indiretti sui familiari che prestano assistenza, il valore assicurativo e la ‘speranza di guarigione’. Tuttavia, tali benefici sono poco documentati: mancano dati quantitativi su utilità e ricadute, soprattutto per chi presta assistenza. Tra le poche evidenze disponibili, la perdita di produttività incide per circa il 20% del carico socioeconomico delle distrofie retiniche ereditarie, mentre i costi sanitari diretti pesano meno del 5%. La gravità della patologia, inoltre, ha implicazioni importanti nelle preferenze della comunità, ma persistono molte incertezze su come quantificare i guadagni in anni di vita pesati per la qualità (Qaly) lungo tutto l’arco della malattia.

L’articolo analizza anche come le principali agenzie europee di Hta (Nice per il Regno Unito, Has per la Francia, Zorginstituut per i Paesi Bassi) differiscano rispetto all’attualizzazione di costi ed effetti: la scelta tra tassi uniformi o differenziati e il valore numerico adottato condizionano fortemente l’indice di costo-efficacia calcolato. Nel caso delle terapie geniche, dove i benefici si producono nell’arco di decenni e i costi si concentrano all’inizio, i tassi elevati di sconto tendono a ‘svalutare’ i guadagni futuri e a peggiorare la convenienza apparente dell’intervento. Solo alcuni paesi adottano tassi differenziati (come l’Olanda) oppure progressivamente decrescenti nel tempo (come la Francia e la Danimarca), ma manca ancora una posizione condivisa a livello internazionale.

La discussione mette in luce come una prospettiva solo sanitaria porti a sottovalutare queste terapie preventive: la misurazione degli esiti (qualità di vita, produttività) è difficile sia per la natura progressiva sia per la rarità delle patologie, mentre per i caregiver mancano metriche specifiche. La raccomandazione è di estendere i quadri valutativi agli aspetti sociali ed economici, investendo in raccolta di dati longitudinali, esperienze di vita reali e strumenti appropriati per la misurazione della qualità di vita in ambito visivo.

A cura di Silvia Coretti